APOPTOSIS DAN NEKROSIS
APOPTOSIS
Apoptosis (dari basa yunani apo = "dari" dan ptosis = "jatuh") adalah mekanisme biologi yang merupakan salah satu jenis kematian sel terprogram (programmed cell death), adalah suatu komponen yang normal terjadi dalam perkembangan sel untuk menjaga keseimbangan pada organisme multiseluler. Sel-sel yang mati adalah sebagai respons dari beragam stimulus dan selama apoptosis kematian sel-sel tersebut terjadi secara terkontrol dalam suatu regulasi yang teratur.
Informasi genetik pemicu apoptosis aktif setelah sel menjalani masa hidup tertentu, menyebabkan perubahan secara morfologis termasuk perubahan pada inti sel. Kemudian sel akan terfragmentasi menjadi badan apoptosis, selanjutnya fragmen tersebut diabsorpsi sehingga sel yang mati menghilang.
Urutan kronologis tahapan yang terjadi antara lain:
1. Fragmentasi DNA
2. Penyusutan dari sitoplasma
3. Perubahan pada membran
4. Pematian sel tanpa lisis atau merusak sel tetangga.
Apoptosis sebenarnya adalah suatu bentuk kematian sel yang didesain untuk menghilangkan sel-sel host yang tidak diinginkan melalui aktivasi serangkaian proses yang terprogam secara internal melalui serangkaian prosuk gen.
Sel mengaktifkan program apoptosis disebabkan oleh:
1. Sebagai respon stress terhadap kerusakan DNA
2. Upaya menjaga kestabilan jumlah sel
3. Sebagai bagian dari pertumbuhan
4. Regulasi sistem imun
5. Penuaan
Sel yang mengalami apoptosis morfologinya akan berubah secara khas yaitu:
1. Sel mengkerut dan memadat, sitoskeleton kolaps
2. Kromatin memadat (piknotik) dan inti dapat terpotong-potong menjadi fragmen (karyorhexis)
3. Terbentuk tonjolan sitoplasma (blebbing) atau membentuk apoptosis bodies
4. Fagositosis
Permukaan membran sel menjadi berubah secara kimia sehingga cepat difagosit oleh sel tetangga atau makrofag sebelum sel atau apoptotic bodies memuntahkan isi sitoplasmanya. Karena hal inilah sel yang mati dibersihkan secara cepat tanpa menyebabkan reaksi inflamasi yang merusak.
Apotosis tergantung aktivitas enzim proteolisis yang disebut caspase. Caspase ada pada setiap sel hewan bernukleus dalam bentuk prekursor inactive yang disebut procaspase. Procaspase inisiator akan diaktivasi paling awal kemudian saat teraktivasi akan membelah dan mengaktivasi procaspase executor yang akan mengaktivasi procaspase executor yang lainnya (dan bermacam target protein dalam sel). Hal ini menghasilkan cascade proteolitik yang ireversibel dan makin kuat (teramplifikasi).
Terdapat 2 jalur untuk mengaktivasi inisiator procaspase dan memicu cascade proteolisis yang berakhir pada apoptosis. Jalur tersebut adalah:
1. Jalur ekstrinsik, diaktivasi oleh ligand extraseluler yang berikatan dengan death receptor di permukaan membran.
2. Jalur ekstrinsik, diaktivasi oleh signal intraseluler yang terbentuk ketika sel stress.
Penyebab Apoptosis
1. Penyebab Fisiologik
a. Destruksi sel yang terprogram selama embriogenesis.
b. Involusi jaringan yang bergantunng hormoon (misalnya, endometrium, prostat) pada orang dewasa.
c. Penghapusan sel dalam populasi sel yang mengadakan profilasi(misalnya, epitel kripta intestin) untuk mempertahankan jumlahsel yang tetap.
d. Kematian sel yang sudah melaksanakan tugasnya (misalnya, sel neutrofil sesudah respon inflamasi akut).
e. Penghapusan limfosit swareaktif yang berpotensi berbahaya.
f. Kematian sel yang ditimbulkan oleh sel-sel T sitotoksik (untuk menghilanngkan sel yang terinfeksi virus atau sel neoplasma).
2. Penyebab Patologik
a. Kematian sel yang ditinbulkan oleh berbagai rangsangan yang menyebabkan jejas. Jika mekanisme perbaikan DNA tidak dapat mengatasi kerusakan yang ditimbulkan (misalnya, oleh radiasi atau obat sitotoksik), membunuh dirinya sendiri melalui apoptosis melakukan mutasi atau translokasi yang dapat mengakibatkan malformaasi maligna. Terdapat berbagai rangsangan yang emnyebabkan jejas ringan (termasuk panas dan hipoksia) dapat memicu apoptosis, namun rangsangan yang sama dengan takaran yang lebih besar mengakibatkan nekrosis. Peningfkatan MPT karena sebab apa pun akan menimbulkan apoptosis. Stres pada retikulum endoplasma yang ditimbulkan oleh akumulasi protein yang tidak terlipat juga akan memicu apoptosis (lihat bawah).
b. Kematian sel pada beberapa infeksi virus tertentu (misalnya, hepatitis).
c. Atrofi patologik dalam organ parenkimal pascaobstruksi saluran (misalnya, pankreas).
d. Kematian sel pada tumor
Contoh Apoptosis
1. Kehilangan Faktor Pertumbuhan
Kehilangan faktor pertunbuhan mempengaruhi sel peka-hormon yang mengalami kekurangan hormon yang relevan. Limfosit yang tidak distimulasi oleh antigen atau sitokin dan neuron yang kehilangan faktor pertunbuhan saraf. Spoptosis dipicu oleh jalur instrinsik (mitokondria) akibat jumlah anggota pro-apoptotik famili Bcl yang relatif melebihi anti-apoptotik.
2. Kerusakan DNA
Radiasi atau preparat kemoterapetik menginduksi apoptosis melalui mekanisme yang dipicu oleh kerusakan DNA. Ketika DNA mengalami kerusakan terjadi akumulasi gen supresor tumor p53; keadaan ini akan menghentikan siklus sel (pada fase G) untuk memberikan waktu bagi perbaikan. Jika perbaikan DNA tidak kunjung terjadi p53 memicu apoptosis melalui peninngkatan trtanskripsi beberapa anggota pro-apoptotik famili Bcl, utamanya Bax dan Bak, selain Apaf-1. Ketika p53 tidak terdapat atau mengalami mutasi (yaitu, pada kanker-kanker ttertentu, apoptosis tidak terjadi dan sel tersebut didorong untuk terus hidup.
3. Reseptor Famili TNF
Seperti dibicarakan di atas, reseptor sel Fas (CD95) menginduksi apoptosis kalau ditaut-silang oleh ligan Fas (FasL atau CD95L) protein diproduksioleh sel sistem imun. Interaksi Fas-FasL sangat penting untuk mengeliminasi limfosit yang mengenali antigennya sendiri; mutasi pada Fas atau FasL mengakibatkan timbulnya penyakit autoimun.
TNF merupakan mediator penting dalam reaksi inflamasi dan juga dapat menimbulkan apoptosis; jalur tersebut diringkas di atas. Fungsi TNF yang utama pada peradangan diperantarai dimediasi oleh aktivasi faktor transkripsi NF-kB (nuclear factor-kB). Sinyalnya yang dimediasi oleh TNF menyelesaikan proses ini dengan menstimulasi penguraian inhibitor NF-kB (IkB) yang meningkatkan kelangsungan hidup sel. Apakah sinyal TNF menginduksi kematian sel ataukah meningkatkan kelangsungan hidup sel mungkin bergantung pada protein adapterrmanakah melekat padareseptor TNF sesudah terjadi peningkatan TNF.
4. Limfosit T Sitotiksik
Limfosit T sitotoksik (CTL) mengenali antigen asing pada permukaan sel hospes yang terinfeksi dan mensekresikan perforin molekul transmembran pembentuk pori yang memungkinkan masuknya enzim srerin protease yang berasal dari CTL, yaitu granzim B. Granzim B memecah protein pada residu aspartat dan dengan demikian mengaktifkan lebih dari satu enzim kaspase.
NEKROSIS
Nekrosis merupakan kematian sel sebagai akibat dari adanya kerusakan sel akut atau trauma (mis: kekurangan oksigen, perubahan suhu yang ekstrem, dan cedera mekanis), dimana kematian sel tersebut terjadi secara tidak terkontrol yang dapat menyebabkan rusaknya sel, adanya respon peradangan dan sangat berpotensi menyebabkan masalah kesehatan yang serius.
Urutan kronologis tahapan yang terjadi antara lain:
1. pembengkakan sel
2. digesti kromatin
3. rusaknya membran (plasma dan organel)
4. hidrolisis DNA
5. vakuolasi oleh ER
6. penghancuran organel
7. lisis sel
Dampak Nekrosis
Jaringan nekrotik akan menyebabkan peradangan sehingga jaringan nekrotik tersebut dihancurkan dan dihilangkan dengan tujuan membuka jalan bagi proses perbaikan untuk mengganti jaringan nekrotik. Jaringan nekrotik dapat digantikan oleh sel-sel regenerasi (terjadi resolusi) atau malah digantikan jaringan parut. Jika daerah nekrotik tidak dihancurkan atau dibuang maka akan ditutup oleh jaringan fibrosa dan akhirnya diisi garam-garam kalsium yang diendapkan dari darah di sekitar sirkulasi jaringan nekrotik . Proses pengendapan ini disebut kalsifikasi dan menyebabkan daerah nekrotik mengeras seperti batu dan tetap berada selama hidup.
Perubahan-perubahan pada jaringan nekrotik akan menyebabkan :
1. Hilangnya fungsi daerah yang mati
2. Dapat menjadi fokus infeksi dan merupakan media pertumbuhan yang baik
3. Menimbulkan perubahan sistemik seperti demam dan peningkatan leukosit.
4. Peningkatan kadar enzim-enzim tertentu dalam darah akibat kebocoran sel-sel yang mati.
Perbedaan Apoptosis dan Nekrosis
1. Apoptosis adalah kematian sel per sel, sedangkan nekrosis melibatkan sekelompok sel.
2. Membran sel yang mengalami apoptosis akan mengalami penonjolan-penonjolan ke luar tanpa disertai hilangnya integritas membran. Sedangkan sel yang mengalami nekrosis mengalami kehilangan integritas membran.
3. Sel yang mengalami apoptosis terlihat menciut, dan akan membentuk badan apoptosis. Sedangkan sel yang mengalami nekrosis akan terlihat membengkak untuk kemudian mengalami lisis.
4. Sel yang mengalami apoptosis lisosomnya utuh, sedangkan sel yang mengalami nekrosis terjadi kebocoran lisosom.
5. Dengan mikroskop akan terlihat kromatin sel yang mengalami apoptosis terlihat bertambah kompak dan membentuk massa padat yang uniform. Sedangkan sel yang mengalami nekrosis kromatinnya bergerombol dan terjadi agregasi.
6. Pada pemeriksaan histologi tidak terlihat adanya sel-sel radang di sekitar sel yang mengalami apoptosis. Sedangkan pada nekrosis, terlihat respon peradangan yang nyata di sekitar sel-sel yang mengalami nekrosis.
7. Sel yang mengalami apoptosis biasanya akan dimakan oleh sel yang berdekatan atau berbatasan langsung denganya dan beberapa makrofag. Sedangkan sel yang mengalami nekrosis akan dimakan oleh makrofag.
8. Secara biokimia, apoptosis terjadi sebagai respon dari dalam sel, yang mungkin merupakan proses yang fisiologis. Sedangkan nekrosis terjadi karena trauma nonfisiologis.
9. Pada proses apoptosis terjadi aktivasi enzym spesifik untuk transduksi signal dan eksekusi. Sedangkan pada proses nekrosis, enzym-enzym yang terlibat dalam proses apoptosis mengalami perubahan atau inaktivasi.
10. Secara metabolis proses terjadinya apoptosis dapat diamati sedangkan nekrosis tidak.
11. Pada proses apoptosis dapat pula terjadi sintesis makromolekul baru, sedangkan pada nekrosis tidak disertai proses sintesis makromolekul baru.
12. Pada apoptosis terjadi DNA fragmentasi non random sehingga jika DNA yang diekstrak dari sel yang mengalami apoptosis di elektroporesis dengan agarose akan terlihat gambaran seperti tangga (DNA ladder). Sedangkan pada nekrosis, fragmentasi terjadi secara random sehingga pada agarose setelah elektrophoresis akan terlihat menyebar tidak jelas sepanjang alurnya (DNA smear).
Salah satu cara untuk mengamati keberadaan fragmen DNA di dalam sel yang mengalami apoptosis adalah dengan menggunakan Uji Tunel. Meskipun begitu, uji Tunel tidak dapat membedakan apoptosis dengan nekrosis.
Daftar Pustaka:
Gavrieli, Y., Y. Sherman, and S.A. Ben-Sasson. (1992) Identification of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentation. J. Cell Biol. 119: 493-501.
Thompson, H.J., R. Strange and P.J. Schedin. (1992) Apoptosis in the genesis and prevention of cancer. Cancer Epidem. Biomarkers and Prevention 1: 597-602
No Comments
BIOLOGI SEL
.
.JPG)